Вторичные посредники

Вторичные посредники, или «вторичные мессенджеры» — это внутриклеточные сигнальные молекулы, высвобождаемые в ответ на стимуляцию рецепторов и вызывающие активацию первичных эффекторных белков. Они же, в свою очередь, приводят к активации вторичных эффекторных белков. Это запускает каскад физиологических изменений, которые могут быть важны для обеспечения таких важных физиологических процессов, как рост, развитие и дифференцировка клеток, активация деления клетки, транскрипция или, наоборот, угнетение транскрипции генов, биосинтез белков, секреция гормонов, нейромедиаторов или цитокинов соответственно типу клетки, изменение биоэлектрической активности клетки, миграция клеток, обеспечение их выживаемости или, наоборот, индукция апоптоза. Вторичные посредники являются инициирующими элементами во множестве внутриклеточных сигнальных каскадов. Вследствие всего этого вторичные посредники играют очень важную роль в жизни клетки, а грубое нарушение работы любой из систем вторичных посредников оказывает неблагоприятное воздействие на клетку (например, может привести к её опухолевой трансформации или, наоборот, к апоптозу).

Вторичные посредники, как правило, являются малыми небелковыми молекулами. Важнейшие примеры молекул вторичных посредников (но не ограничивающиеся ими) включают в себя циклический АМФ, циклический ГМФ, инозитолтрифосфат, диацилглицерин, кальций, оксид азота (II). Клетка выделяет (или, наоборот, уменьшает выделение) тех или иных вторичных посредников в ответ на воздействие внеклеточных сигнальных молекул — так называемых «первичных сигнальных молекул» или «первичных мессенджеров». Первичными сигналами могут являться, например, гормоны (пептидные, моноаминовые и другие), нейромедиаторы, цитокины и др. Поскольку первичные мессенджеры обычно являются высоко гидрофильными молекулами (как, например, адреналин или серотонин), или достаточно крупными полипептидными молекулами (как окситоцин и инсулин), они не могут преодолеть фосфолипидный бислой мембраны клетки, для того, чтобы непосредственно инициировать каскад внутриклеточных физиологических изменений. Это функциональное ограничение и вынудило клетки эволюционным путём приобрести механизмы трансмембранной передачи внеклеточных сигналов внутрь клетки, основывающиеся на существовании цепочки «рецептор для внеклеточного сигнала -> первичный эффектор -> вторичный посредник (вторичный мессенджер) -> вторичный эффектор -> дальнейшие сигнальные каскады». Важной возможностью, встроенной в эту систему передачи сигнала, является то, что на каждом этапе передачи сигнала внутрь клетки первичный сигнал подвергается многократному усилению, амплификации (одна молекула первичного сигнала и, соответственно, активация одного первичного эффектора приводит к высвобождению множества молекул вторичного посредника, такого, как цАМФ, а множество молекул мультиспецифичных и мультицикличных вторичных эффекторов, таких, как протеинкиназа A, активированных при участии этого вторичного посредника, приводят к фосфорилированию и, соответственно, угнетению или активации ещё большего множества разнообразных белков). Другой пример — сигнал Ras. GTP связывается с MAP-киназой, что приводит к аллостерической активации целого ряда факторов пролиферации и индукции митоза, таких, как Myc и CREB.

Эрл Сазерленд впервые открыл систему вторичных посредников, за что получил в 1971 году Нобелевскую премию по физиологии и медицине. Эрл Сазерленд заметил, что адреналин стимулирует печень к образованию глюкозы из гликогена (процесс, называемый гликогенолизом), однако это происходит не непосредственно при воздействии адреналина на клетку, а при посредничестве цАМФ (то есть, одного лишь действия адреналина на клетку недостаточно для того, чтобы запустить процесс глюконеогенеза — для этого сначала должен произойти ряд внутриклеточных событий, а для того, чтобы они могли произойти, в клетке должен выполняться ряд предварительных условий для инициирования каскада передачи сигнала, в частности, иметься доступная, не заблокированная, аденилатциклаза). Сазерленд показал, что адреналин вызывает сначала увеличение концентрации внутриклеточного цАМФ, а уже затем (в результате запуска каскада внутриклеточных событий) образование глюкозы из гликогена. Он также смог показать, что если заблокировать аденилатциклазу и тем самым предотвратить вызываемое адреналином увеличение концентрации внутриклеточного цАМФ, то адреналин не оказывает действия (не вызывает образования глюкозы из гликогена). Механизм был позже исследован в деталях Мартином Родбеллом и Альфредом Гилманом, которые за это также получили Нобелевскую премию по медицине и физиологии в 1994 году.

Вторичные посредники могут быть синтезированы и активированы при помощи различных ферментов, например, циклаз (аденилатциклаза, гуанилатциклаза), которые синтезируют циклические нуклеотиды цАМФ и цГМФ, или синтазы оксида азота, которая синтезирует оксид азота (II), или фосфолипазы C, которая синтезирует диацилглицерин и инозитолтрифосфат, или же при помощи открытия или закрытия ионных каналов клетки, которые позволяют вход в клетку или выход из клетки тех ионов, как это происходит при передаче сигнала при помощи ионов кальция. Эти малые молекулы вторичных посредников связываются со вторичными эффекторными белками, в частности, активируют протеинкиназы, открывают и закрывают ионные каналы и т. д., что в свою очередь запускает дальнейший внутриклеточный сигнальный каскад вплоть до эффекторов N-го порядка.

Источник: Википедия